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洪武六年（1373），丞相汪广洋被贬广东，胡惟庸为相，独掌中书大权。刘基对此感到忧愤不已，还因此得了一场病。
正在这时，据《诚意伯刘公行状》载，洪武八年“正月，胡（惟庸）丞相以医来视疾，（刘基）饮其药一服，有物积腹中如拳石。公遂白于上，上亦未之省也，自是疾遂笃。三月，上知公且不起，御制文遣使驰驿送之归”。不久，刘基便含恨去世。
5年以后，御史中丞涂节揭发左丞相胡惟庸与御史大夫陈宁谋反时，刘基暴死的秘密才公开。原来，是胡惟庸指使他带的医生在药中下了毒。刘基死后不久，他的长子刘琏在江西参政任上也被胡惟庸的党羽所逼，跳井自杀，死时只有32岁。洪武二十一年至二十三年间，刘琏之弟刘璟按父亲说的进京，朱元璋曾多次当面对他说，是胡惟庸一党害死了他的父亲和哥哥。